(COVID FREE) В соответствии с методическими рекомендациями Роспотребнадзора ЦКБ РАН проводит ряд комплексных мероприятий для поддержания эпидемиологического благополучия в стационаре
Узнайте больше →
ГлавнаяБолезни и симптомыОнкология  Природа онкологических заболеваний

Природа онкологических заболеваний

Азимов Рустам Хасанович
Текст:
Дятлов Семён Леонидович
Соавтор
Врач-хирург, заведующий отделением хирургии

цепочка ДНК

Онкология (от греч. onkos — груз, тяжесть) — пожалуй, самая активно развивающаяся область медицинской науки.

Молекулярные механизмы возникновения рака

Для понимания причин возникновения рака необходимо вспомнить, как устроена ДНК человека. Две нити ДНК можно сравнить с молнией на куртке, которую мы застегиваем каждый день. А застежка на молнии — это специальный фермент ДНК-полимераза, которая собирает еще одну такую же нить. После прохода ДНК-полимеразы две нити ДНК собираются вместе, и нуклеотиды застегиваются, как крючки на молнии.

В 23-х хромосомах, которые находятся в каждой клетке человека, упаковано два метра ДНК. Существуют четыре вида нуклеотида, которые соединяются между собой строго попарно. Каждую последовательность можно представить в числовом выражении как два бита. Всего в 23-х парах хромосом около трех миллиардов пар оснований. Таким образом, в геноме закодировано около 800 мегабайт информации, что не так уж много по нынешним временам. Нуклеотиды скомпонованы в отдельные гены, всего их у человека около 20 500. Клеток в организме человека примерно 5×1013.

А теперь представьте, что у вас есть пятьдесят триллионов курток, на каждой из которых стоит двухметровая молния, и все они постоянно расстегиваются и застегиваются. При таком количестве неизбежно возникают ошибки: молния может разойтись на каком-то участке, и нуклеотиды не замкнутся в замок.

Давайте рассмотрим механизм возникновения опухолей на примере толстой кишки. Рак — это злокачественная опухоль, растущая из клеток эпителия. В нашем случае — это эпителий (т. е. внутренняя оболочка) толстой кишки. Поэтому рак кишки всегда растет изнутри кишки наружу. Эпителиальные клетки, выстилающие слизистую толстой кишки, быстро обновляются, поэтому они должны быстро делиться, дифференцироваться, и достаточно быстро погибать и отшелушиваться в просвет кишки.

В результате мутации в слизистой оболочке появляется клетка, которая приобретает преимущество селективного роста. Эта клетка быстрее размножается, при этом теряет часть своей функции. За счет более быстрого размножения на слизистой оболочке появляется вырост из множества мутировавших клеток — полип. В дальнейшем среди мутировавших клеток появляется еще одна, которая приобретает мутацию, позволяющую ей делиться еще быстрее. Таким образом, мутации накапливаются, что, в конечном счете, приводит к появлению злокачественной клетки.

Полипы в зависимости от своей формы и типа клеток, из которых они состоят, могут быть: аденоматозными, гиперпластическими и зубчатыми.

Около 10% аденоматозных полипов способны перерождаться в рак. Кроме аденоматозных полипов встречаются и ворсинчатые полипы, похожие по своей форме на цветную капусту. Такие полипы наиболее опасны.

Считается, что размер полипа более 8-10 мм является критическим. Вероятность перерождения такого полипа в рак резко возрастает. Поэтому крайне важно регулярно делать колоноскопию, начиная с 50-ти лет. В случае обнаружения полипов это позволяет удалить их и предотвратить развитие рака.

Опыт показывает, что аденома возникает за 10–15 лет до развития рака толстой кишки. Существует три разновидности рака толстой кишки в зависимости от типа мутации:

  • в 94–96% случаев — спорадический (то есть случайный) не наследуемый рак
  • наследственный полипозный
  • наследственный неполипозный

При наследственном полипозном раке все тело человека, в том числе и толстая кишка, покрывается множественными полипами. Со временем в каком-то из этих полипов неизбежно разовьется злокачественная опухоль (синдром Пейтца–Егерса).

удаление полипа

Стадии развития рака толстой кишки

Существуют четыре типа генов, мутации в которых могут приводить к развитию рака:

  1. Протоонкогены
    Это нормальные гены клеток, участвующие в регуляции процессов их роста и дифференцировки. Они нужны для бурного развития организма во внутриутробном периоде, и во взрослом состоянии не активны.
  2. Гены-супрессоры опухолей
    Необходимы для подавления размножения клеток.
  3. Гены, участвующие в запрограммированной гибели клеток путем апоптоза
    Основная биологическая роль апоптоза в норме — установление нужного равновесия между процессами размножения и гибели клеток.
  4. Гены, отвечающие за процессы репарации (исправления) ДНК

Как появляется раковая клетка

Основной путь развития рака толстой кишки связан с хромосомной нестабильностью, то есть с мутациями в генах. Клинически этот путь проявляется развитием рака толстой кишки из аденомы.

Все начинается с выключения гена APC (гена аденоматозного полипоза толстой кишки). Этот ген отвечает за синтез белка, необходимого для специфического сцепления клеток эпителия толстой кишки, отсутствие которого приводит к образованию полипов. Кроме того, белок APC участвует в утилизации стимулятора деления β-катенина, находящегося в ядре клетки, что ограничивает транскрипцию (считывание) генов.

Таким образом, APC ген относится к генам-супрессорам опухолей. Ген KRAS кодирует малые G-белки (малые ГТФазы). Они фиксированы на клеточной стенке и участвуют в передаче сигнала внутрь клетки. В норме белки семейства Ras существуют в неактивной форме. Они активируются, когда находящийся рядом рецептор (например, EGRF — рецептор эпидермального фактора роста, Toll-рецептор, отвечающий за врожденный иммунитет, или G-белок, участвующий в передаче сигнала гормонов и нейромедиаторов) связывается с соответствующим лигандом (веществом, которое связывается с рецептором и вызывает его активацию).

Дальнейший сигнальный каскад запускает ряд процессов в клетке и приводит к переходу ГДФ (гуанозиндифосфат) в ГТФ (гуанозинтрифосфат). Ras отключаются, когда молекула ГТФ обратно преобразуется в молекулу ГДФ. Если ген KRAS мутирует, то он перестает реагировать на наличие молекулы ГДФ и остается все время во включенном состоянии.

Это похоже на короткое замыкание в цепи внутриклеточной передачи сигналов. Клетка находится все время в активном состоянии даже без активации рецепторов EGFR (рецептора эпидермального фактора роста), что приводит к быстрому росту и метастазированию опухоли. Важно, что в опухолях выявляют разные типы гена KRAS, которые кодируют «нормальный», не мутированный белок KRAS (дикий тип), или патологический мутантный KRAS. Мутантный ген KRAS ухудшает прогноз пациентов с раком толстой кишки. Кроме того, он делает бессмысленным применение таргетных (целевых) препаратов (специализированных антител), которые блокируют рецепторы EGRF.

BRAF — это ген, кодирующий белок серин/треонинкиназу, которая работает в сигнальном пути Ras-Raf-MEKMARK. Этот путь в норме регулирует размножение и сохранение клеток под контролем факторов роста и гормонов. Мутации в гене BRAF также нарушают передачу сигнала внутри клетки. Малигнизация полипа толстой кишки также связана с мутациями в генах SMAD2 и SMAD4, которые участвуют в передаче сигнала от рецептора фактора роста (TGFβ) и регулирует несколько клеточных процессов, таких как клеточная пролиферация, апоптоз (запрограммированная смерть) и дифференцировка. SMAD4 передает этот сигнал в ядро клетки и блокирует экспрессию (чтение) генов.

колоноскопия толстой кишки

Гены SMAD2/SMAD4 относятся к генам супрессорам. P53 называют хранителем генома. Он кодирует белок p53, который при отсутствии повреждений генетического аппарата находится в неактивном состоянии. При появлении повреждений ДНК он активируется, в результате чего происходит остановка клеточного цикла и репликации ДНК, а при сильном стрессовом сигнале — запуск апоптоза. Функция белка р53 состоит в удалении из пула делящихся клеток тех, которые являются потенциально онкогенными. Данное представление подтверждается тем фактом, что потеря функции белка р53 определяется в 50% случаев злокачественных опухолей человека.

Таким образом, развитие рака в толстой кишке представляет собой последовательную цепь генетических изменений, включающих активацию нескольких онкогенов и потерю двух или более генов-супрессоров опухолей.

Кроме нарушений в передаче управляющих сигналов в клетку, при развитии рака имеет значение нарушение механизмов исправления ошибок ДНК. Давайте вспомним аналогию двух нитей ДНК с застежкой молнии. Достаточно часто возникает мутация в одной из нитей ДНК, при которой один из зубцов молнии выскакивает, и образуется неспаренное основание. Существует специальная система исправления таких ошибок. За основной застежкой молнии, соединяющей нити ДНК, следует дополнительная, которая удаляет неспаренные основания. Этот механизм называется системой реп

арации (исправления) неспаренных оснований ДНК (mismatch repair system — MMR) 1.

За работу системы репарации неспаренных оснований ДНК отвечают 6 генов: MSH2, MLH1, PMS2, MSH3, MSH6 и MLH3. Если мутация в этих генах передается по наследству, тогда развивается синдром Линча (наследственный неполипозный рак толстой кишки).

Чаще встречается другой, не наследственный механизм формирования дефицита системы репарации (dMMR). В подавляющем большинстве случаев он заключается в метилировании (т. е. присоединении к одному из оснований метильной группы) начального участка гена (промотора) самой опухоли, что приводит к его отключению.

В результате дефицита системы репарации (dMMR), появляется большое число мутаций со сдвигом рамки считывания, что приводит к синтезу нефункциональных белков. Для выявления дефицита восстановления генов используется так называемая микросателлитная нестабильность (MSI — microsatellite instability).

Микросателлиты представляют собой короткие последовательности в ДНК из 1–5 оснований, повторяющиеся до нескольких десятков раз. Микросателлиты встречаются и в норме, однако при дефиците системы репарации (dMMR) их число увеличивается, что и может быть выявлено. Микросателлитную нестабильность определяют с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), для чего сравнивают длину микросателлитов в опухолевой ткани и в образце крови пациента.

Другим способом определения MSI является иммуногистохимическое исследование образца опухолевой ткани.

Онколог.jpg

Центральная клиническая больница Российской академии наук Контакты:
Адрес: Литовский бульвар, дом 1а Москва,
Адрес: ул. Фотиевой, д. 10 Москва,
Телефон:+7 (495) 400-47-33, Электронная почта: callcenter@ckbran.ru